<p>任何參加過(guò)雞尾酒會(huì)的人都會(huì)告訴你，擺脫壓抑會(huì)讓你更健談，也可能更容易泄露秘密。事實(shí)證明，真菌在這方面與人類沒(méi)有什么不同。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670109654/1673670109654.jpg" width="540" height="475" /></p> <p><br />孫春曉（照片由高實(shí)驗(yàn)室/萊斯大學(xué)提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>使用一種同時(shí)修改真菌基因組中多個(gè)位點(diǎn)的方法，萊斯大學(xué)化學(xué)和生物分子工程師Xue Sherry Gao和合作者誘使真菌揭示它們最保守的秘密，加快新藥發(fā)現(xiàn)的步伐。</p> <p><br />這是首次將多重&nbsp;堿基編輯(MBE) 技術(shù)用作挖掘真菌基因組以尋找醫(yī)學(xué)上有用的化合物的工具。與單基因編輯相比，MBE 平臺(tái)在等效實(shí)驗(yàn)設(shè)置中將研究時(shí)間縮短了 80% 以上，從估計(jì)的三個(gè)月縮短到大約兩周。</p> <p><br />真菌和其他生物體會(huì)產(chǎn)生具有生物活性的小分子，例如青霉素，以保護(hù)自己免受病原體的侵害。這些具有生物活性的天然產(chǎn)物(NP) 可用作藥物或用作設(shè)計(jì)新藥的分子藍(lán)圖。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670127594/1673670127594.jpg" width="540" height="360" /></p> <p><br />向?qū)?RNA 將多個(gè)堿基編輯器引導(dǎo)至真菌基因組中的目標(biāo)堿基對(duì)。（照片由高實(shí)驗(yàn)室/萊斯大學(xué)提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>使用 MBE 技術(shù)，賴斯布朗工程學(xué)院的Gao實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)真菌產(chǎn)生明顯更多的天然化合物，包括一些以前不為科學(xué)界所知的化合物。</p> <p><br />該研究發(fā)表在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志上。</p> <p><br />堿基編輯是指使用基于CRISPR的工具來(lái)修改 DNA 螺旋梯中稱為堿基對(duì)的梯級(jí)。以前，使用堿基編輯的基因修飾必須一次進(jìn)行一個(gè)，這使得研究過(guò)程更加耗時(shí)。&ldquo;我們創(chuàng)造了一種新機(jī)器，使堿基編輯能夠在多個(gè)基因組位點(diǎn)上工作，因此&lsquo;多重&rsquo;，&rdquo;高說(shuō)。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670148084/1673670148084.jpg" width="272" height="540" /></p> <p><br />萊斯大學(xué)的工程師使用堿基編輯來(lái)改變構(gòu)巢曲霉真菌菌落的色素沉著。（圖片由高實(shí)驗(yàn)室/萊斯大學(xué)提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>Gao 和她的團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)靶向一種稱為構(gòu)巢曲霉 (&nbsp;Aspergillus nidulans&nbsp;) 的真菌菌株中的色素編碼基因來(lái)測(cè)試他們新的堿基編輯平臺(tái)的功效。啟用 MBE 的基因組編輯的有效性和精確性在構(gòu)巢曲霉菌落顯示的顏色變化中顯而易見(jiàn)。</p> <p><br />&ldquo;對(duì)我來(lái)說(shuō)，真菌基因組是一個(gè)寶藏。&rdquo;高說(shuō)，他指的是真菌衍生化合物的巨大醫(yī)學(xué)潛力。&ldquo;然而，在大多數(shù)情況下，真菌在實(shí)驗(yàn)室中'保持自我'并且不會(huì)產(chǎn)生我們正在尋找的生物活性小分子。換句話說(shuō)，我們感興趣的大多數(shù)基因或生物合成基因簇都是&ldquo;神秘的&rdquo;，這意味著它們沒(méi)有充分表達(dá)其生物合成潛力。</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670160727/1673670160727.jpg" width="248" height="360" /></p> <p><br />Xue Sherry Gao（攝影：Jeff Fitlow/萊斯大學(xué)）</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;指導(dǎo)生物體產(chǎn)生這些醫(yī)學(xué)上有用的化合物的遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素在真菌中極為復(fù)雜。&rdquo;高說(shuō)。借助 MBE 平臺(tái)，她的團(tuán)隊(duì)可以輕松刪除幾個(gè)限制生物活性小分子生產(chǎn)的調(diào)控基因。&ldquo;我們可以觀察到消除那些使生物合成機(jī)器沉默的因素的協(xié)同效應(yīng)。&rdquo;她說(shuō)。</p> <p><br />解除抑制后，經(jīng)過(guò)改造的真菌菌株會(huì)產(chǎn)生更多的生物活性分子，每個(gè)分子都有自己獨(dú)特的化學(xué)特征。在一次測(cè)定中產(chǎn)生的 30 種 NP 中有 5 種是以前從未報(bào)道過(guò)的新化合物。</p> <p><br />&ldquo;這些化合物可能是有用的抗生素或抗癌藥物。&rdquo;高說(shuō)。&ldquo;我們正在弄清楚這些化合物的生物學(xué)功能是什么，我們正在與貝勒醫(yī)學(xué)院的小組合作進(jìn)行藥理學(xué)小分子藥物的發(fā)現(xiàn)。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1673670185099/1673670185099.jpg" width="540" height="386" /></p> <p><br />在一次多重堿基編輯分析中發(fā)現(xiàn)了五種新化合物。Gao 和合作者正致力于發(fā)現(xiàn)新化合物在小分子藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)方面的潛力。（圖片由高實(shí)驗(yàn)室/萊斯大學(xué)提供）</p> <p>&nbsp;</p> <p>由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (National Institutes of Health&nbsp;) 提供的為期五年的資助，Gao 的研究探索了真菌基因組，以尋找合成 NP 的基因簇。&ldquo;美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的大約 50% 的臨床藥物是 NP 或 NP 衍生物&rdquo;，而真菌衍生的 NP&ldquo;是一種重要的藥物來(lái)源，&rdquo;她說(shuō)。青霉素、洛伐他汀和環(huán)孢菌素是源自真菌 NP 的藥物的一些例子。</p> <p><br />TN Law 化學(xué)與生物分子工程助理教授兼生物工程與化學(xué)助理教授高是2022 年美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)著名職業(yè)獎(jiǎng)的獲得者。她的實(shí)驗(yàn)室之前的發(fā)現(xiàn)包括一種真菌生物催化劑，制藥商可以用它來(lái)控制分子的 3D 結(jié)構(gòu)，以及一種檢測(cè)SARS-CoV-2（導(dǎo)致 COVID-19 的病毒）RNA的工具。</p> <p><br />美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (GM138207) 和羅伯特&middot;韋爾奇基金會(huì) (C-1952) 支持了這項(xiàng)研究。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>