<p><strong><span class="h1">為癌癥治療帶來新曙光</span></strong></p> <p><br />香港大學（港大）生物科學學院翟元梁博士領導的研究團隊，與香港科技大學（科大）和法國居禮研究所的研究員共同發(fā)現(xiàn)了人體MCM2至MCM7蛋白復合體（Minichromosome Maintenance 2-7，微小染色體維持蛋白2-7）調控DNA 復製起始（Replication Initiation）的新機制。 此發(fā)現(xiàn)可被應用於研發(fā)新型、高效及更具針對性的抗癌藥物。這項研究成果現(xiàn)已刊登在國際頂尖科學期刊《細胞》雜志上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>我們的生命由單個受精卵細胞形成時開始。在母體子宮內，受精卵通過細胞分裂而發(fā)育成多細胞個體。在每次的分裂中，編碼遺傳信息的基因組DNA都會被準確復製。每個細胞攜帶的DNA總長度約為兩米，其通過折疊、整合成為23對染色體。在人的一生中（約70年），人體將合成接近一光年長度的DNA（1016米）。在復製的過程中，首先須利用解旋酶將雙鏈DNA分解成兩條單鏈DNA，其后DNA聚合酶以此為模板，合成兩條新的互補配對的雙螺旋DNA。若調控過程中出現(xiàn)一絲紊亂，都可能導致嚴重后果，例如腫瘤或遺傳疾病等。</p> <p>&nbsp;</p> <p>「破解DNA復製的機制是認識生命奧秘的關鍵?！垢鄞笊锟茖W學院助理教授翟元梁博士說?！付馕鰪脱u機器蛋白質結構是了解其分子功能最核心的步驟，因為只有親眼看到，才能相信?！?lt;/p> <p>&nbsp;</p> <p>自1953年詹姆斯?華生和弗朗西斯?克里克解析DNA雙螺旋結構以來，DNA雙鏈最初是如何被解旋并打開，一直是個未解之謎。1983年，本研究的合作伙伴、康奈爾大學的戴楊碧瓘教授在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)了真核生物的DNA解旋酶基因&mdash;&mdash; MCM 。</p> <p>&nbsp;</p> <p>隨后的研究發(fā)現(xiàn)，六個MCM基因編碼、由MCM2至MCM7蛋白形成的一個六亞基環(huán)狀復合體，構成DNA解旋機器的活性中心。在細胞體內，DNA復製的起始須要由MCM2-7首先組裝到染色體上成千上萬個復製原點，并形成環(huán)繞雙螺旋DNA的雙六聚體（double hexamer， DH）。其后，一部分的MCM 2-7 DH被激活成為高效的DNA復製解旋酶。一直以來，研究人員認為MCM2-7 DH具有直接解旋和打開雙鏈DNA的能力，但其作用機制尚不清楚。</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了解開這個疑團，由港大領導的科研團隊使用當今最前沿的冷凍電鏡技術，研究我們以肉眼無法觀測的MCM2-7 DH原子分辨率的高分辨結構，從而了解該蛋白復合體的工作原理。在2015年，團隊首次解析了從釀酒酵母提純的MCM2-7 DH的冷凍電鏡結構，相關研究成果已在國際知名期刊《自然》上發(fā)表 (DOI: 10.1038/nature14685)?？上У氖?，在該次研究中獲得的結構，其復製原點 DNA非常不穩(wěn)定，因而無法提供其雙螺旋狀態(tài)的信息。幸而，該團隊在近日終於成功純化出人源MCM2-7 DH復合物，并能解析其原子分辨率達2.59埃的高精度結構。該結構清晰地展示MCM2-7 DH聚合體直接降低DNA雙鏈的穩(wěn)定性，并將位於兩個六聚體結合處的雙鏈DNA解旋，形成一個初始開口。從而將MCM2-7 DH牢固結合在初始打開的原點DNA上，遍佈整個基因組上沒有活躍的「信使RNA（mRNA）」轉錄的區(qū)域。該研究發(fā)現(xiàn)，如果DNA初始開口的結構被破壞或干擾，所有的 MCM2-7 DH將無法穩(wěn)定地在DNA上結合，從而完全抑制DNA復制的起始。</p> <p>&nbsp;</p> <p>「原子分辨率的冷凍電鏡結構使我們可以直接觀測到DNA的解離，這對于理解DNA復制的分子機制至關重要?！箍拼笊茖W部助理教授黨尚宇博士說?！高@項研究同時也說明了合作的重要性。為了解答最根本的生物學問題，往往需要來自具備不同專長的研究團隊共同努力?！?lt;/p> <p>&nbsp;</p> <p>一直以來，DNA復製是多個癌癥治療藥物的作用靶點。然而，由于現(xiàn)有藥物往往具有較大毒性，而正常細胞和癌癥細胞均會在增殖過程中進行DNA復製，導致治療過程中，藥物無差別地殺死癌癥細胞和正常細胞。</p> <p>&nbsp;</p> <p>目前，如何提高化療藥物作用的針對性，一直是研發(fā)抗癌化合物的重要考量。在現(xiàn)階段，一個理想方案是通過抑制DNA復制起始，使正常細胞滯留在G1期（細胞分裂的一個階段）或者在G0期（細胞停止分裂的階段）靜止；在此情況下，癌癥細胞則因其調控機制的紊亂，無法像正常細胞一樣被保護在相應的細胞周期，從而進入誘導細胞凋亡。因此，阻斷細胞復制起始，有望成為一種全新的、有效的、高度特異針對癌癥細胞的抗癌療法。該研究揭示的人源復制前始復合物的蛋白結構和工作機制，為以MCM2-7復合體為靶點的無毒抗癌藥物開發(fā)提供了設計思路和重要的結構基礎。</p> <p>&nbsp;</p> <div data-page-id="ODrvdKBjboPk9YxtK6mcv2bfnTb" data-docx-has-block-data="false"> <blockquote> <div class=" old-record-id-WwWydMaC6o8O2IxYBZpc0FN7nQc" style="white-space: pre;">注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</div> </blockquote> </div> <p>&nbsp;</p>